Coni e orologio biologico
ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XVIII – 05 giugno 2021.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste
e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La sincronizzazione del nostro orologio biologico
principale sito nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo (SCN) e di tutti
gli altri timer minori al ciclo ambientale nictemerale dipende dalla
quotidiana esposizione alla luce. Robin A. Schoonderwoerd e colleghi hanno
dimostrato che i coni, cioè i fotorecettori della visione discriminata
in luce diurna, trasmettono distinte informazioni fotoniche all’orologio principale
del nucleo soprachiasmatico mediante la realizzazione di registrazioni di
neuroni dell’orologio in topi in grado di muoversi liberamente e con i coni
quali loro unici fotorecettori. Questo è in contrasto con quanto ci si attendeva
in base alle conoscenze attuali, cioè che questo ruolo sia svolto
esclusivamente dalla melanopsina e dai bastoncelli. Inoltre, i
ricercatori hanno stabilito, dal confronto fra coni sensibili a diverse
lunghezze d’onda della luce, e in particolare comparando quelli reattivi a
lunghezza d’onda brevi con quelli rispondenti a medie lunghezze, che l’importanza
maggiore è da attribuirsi ai fotorecettori diurni rispondenti alle lunghezze
d’onda brevi.
Questa scoperta implica che gli orologi biologici
non rispondono solo alla luce blu come si era finora ritenuto, ma reagiscono a
un ampio spettro di colori; una tale evidenza può essere impiegata per
rinforzare, quando necessario, la funzione di orologio biologico in pazienti
che lamentano disturbi dovuti a un difetto di questa attività fisiologica.
(Hester C. van Diepen
et al., Distinct contribution of cone photoreceptor subtypes to the
mammalian biological clock. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA 118 (22) e2024500118
– Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas. 2024500118, June 1, 2021).
La provenienza degli autori è la seguente: Department
of Neurophysiology, Leiden University Medical Center, Leiden (Paesi Bassi); Section
on Light and Circadian Rhythms,
National Institute of Mental Health
(NIH), Bethesda (USA).
Prima di esporre in sintesi il
lavoro qui recensito, si riporta una sintetica introduzione alla fisiologia
dell’orologio principale dell’organismo, tratta da una precedente recensione[1].
«La ricerca per l’individuazione
delle basi neurali della ritmicità del sonno portò all’identificazione del nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo (SCN, da suprachiasmatic nucleus), un
aggregato di neuroni così definito per la sua posizione anatomica subito al di
sopra dell’incrociamento dei nervi ottici (chiasma ottico). La frequenza di
accensione-scarica di questi 20.000 neuroni segue un ritmo endogeno circadiano, conferendo perciò a questo nucleo il
profilo funzionale dell’orologio biologico principale (master clock) dell’organismo nei mammiferi. Queste cellule nervose
cerebrali costituiscono, nel loro insieme, il pacemaker critico per l’organizzazione del sonno in un pattern circadiano. Animali con lesioni
di questo nucleo continuano a presentare una durata fisiologica del sonno quotidiano
nel suo insieme, ma il sonno si presenta a fasi disordinate durante il giorno e
la notte. Il nucleo soprachiasmatico è organizzato in distinti gruppi
funzionali ed agisce come il controllore delle oscillazioni ritmiche di orologi
presenti in altri organi del corpo. Questi orologi periferici sono capaci di
mantenere i propri ritmi circadiani solo per pochi giorni se mancano dell’input dal nucleo soprachiasmatico.
Gli orologi biologici che
controllano i ritmi circadiani sono costituiti da varie parti: un complesso
insieme di fattori di trascrizione, proteine, chinasi, fosfatasi e molecole
regolatrici che si sono conservate durante l’evoluzione delle specie. L’essenza
del meccanismo dell’orologio nel nucleo soprachiasmatico, così come in altri
organi, è una coppia di anelli ciclici o loop
a feedback trascrizionali: il primo
forma il nucleo del meccanismo circadiano, mentre il secondo forma un loop modulatorio che stabilizza il
ritmo. Tali sistemi a feedback
interconnessi sono molto simili nel moscerino della frutta e nei mammiferi.
Al centro dei due loops vi sono due attivatori
trascrizionali, CLOCK e BMAL1. Questi fattori di trascrizione si legano l’un
l’altro e formano un eterodimero che rinforza nel
topo la trascrizione del gene per (mPer1-3) e i geni criptocromici
(mCry1-2), in tal modo accrescendo le
concentrazioni citoplasmatiche delle proteine PER e CRY. A loro volta, PER e
CRY formano eterodimeri, entrano nel nucleo ed
inibiscono CLOCK e BMAL1, così reprimendo la trascrizione di PER e CRY. Questa
sequenza costituisce l’essenza del meccanismo circadiano, in cui Bmal1 RNA raggiunge un picco 12 ore
fuori di fase con mPer
ed mCry RNA. CLOCK e BMAL1 sono anche al centro
del loop modulatorio che modifica i
livelli degli eterodimeri CLOCK/BMAL1. Per inciso, le
mutazioni nei geni del loop
stabilizzante alterano i ritmi circadiani dell’animale molto meno di quanto
facciano le mutazioni del loop
principale. Una volta che l’orologio nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo
ha generato il ritmo con questi meccanismi e che il ciclo naturale luce/buio
(giorno/notte) lo ha sincronizzato, avviene la sua trasmissione ai vari sistemi
attraverso segnali elettrici ed umorali. A questo fine, il segnale molecolare
ritmico, nei neuroni del nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, è trasformato in
attività elettrica e trasmesso attraverso i potenziali d’azione ai neuroni di
altre aree dell’encefalo[2].»[3].
La rilevazione neurobiologica della luce ambientale è
importante per la sincronizzazione dell’orologio biologico circadiano al ciclo
della luce solare nell’alternanza giorno-notte. I segnali di luce sono inviati
al nucleo ipotalamico SCN situato al di sopra del chiasma ottico dove, come
abbiamo visto, si verificano i processi che determinano il ritmo del segnapassi circadiano principale dell’organismo. Alla
sincronizzazione dell’attività neuronica dei nuclei con la luce esterna
attraverso la retina danno un decisivo contributo i rilevatori della luce, i
fotorecettori, dai quali dipende l’informazione relativa alla presenza o
assenza di luce (naturale) nell’ambiente. Dagli studi condotti fino a oggi, si
è desunto che il ruolo decisivo è svolto dai bastoncelli, tarati per la
rilevazione della luce di grande lunghezza d’onda e bassa frequenza, come
quella solare del crepuscolo. I coni, sensibili alle alte frequenze
elettromagnetiche con onde brevi, sono risultati poco influenti in tutte le
valutazioni sperimentali. Robin A. Schoonderwoerd e colleghi hanno invece dimostrato, in topi
provvisti solo di coni come fotorecettori funzionali, che la risposta dei coni
è sufficiente sia per mediare l’evento di collegamento tra attività neuronica e
luce, sia per consentire la trasmissione dell’informazione luminosa ai neuroni
di SCN.
I ricercatori hanno impiegato la registrazione
elettrofisiologica in vivo dei neuroni del nucleo soprachiasmatico in topi
provvisti di soli coni e liberi di spostarsi nell’ambiente per studiare l’attività
elettrica conseguente all’irradiazione con luce ultravioletta o verde: 60-s
impulsi di luce UV (λmax 365 nm)
e di luce verde (λmax 505 nm).
Irradiazioni più elevate di luce UV portavano al
rinforzo irraggiamento-dipendente dell’attività neuronica all’interno di SCN,
mentre le irradiazioni più elevate di luce verde portavano a una riduzione
della risposta sostenuta e al permanere solo della risposta temporanea. Le
risposte nell’attività neuronica del nucleo-orologio decadevano con un emi-tempo
massimo di circa 9 minuti per la luce UV e meno di un minuto per la luce verde,
indicando l’input differenziale tra i coni sensibili a brevi lunghezze d’onda e
i coni sensibili a medie lunghezze d’onda per la risposta di SCN.
Interessante anche il rilievo che la luce UV è
risultata più efficace per la sincronizzazione di quella verde.
L’insieme dei dati emersi dallo studio, per il cui
dettaglio si rinvia al testo integrale dell’articolo originale, fornisce un
significativo supporto all’evidenza di un ruolo specifico dei coni, attraverso sotto-tipi
di questi recettori, al processo che risintonizza quotidianamente l’orologio
biologico principale al ritmo nictemerale, fornendo la base cronobiologica per
tutte le attività ritmiche delle cellule e dell’organismo.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-05 giugno 2021
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Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze,
Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Si veda anche in Note e
Notizie 11-07-15 Come il cervello
codifica le stagioni dell’anno.
[2] Varie aree dell’ipotalamo
ricevono l’input dal nucleo
soprachiasmatico e giocano un ruolo nell’integrazione dell’output: la descrizione di questi processi esula dai limiti di
questa breve introduzione, e pertanto si rinvia alle trattazioni specialistiche
o al breve scritto di Richmond, Cardon e Perrella
“Guida ai meccanismi molecolari dei ritmi circadiani” (BM&L, Firenze 2012).
[3] Note e Notizie 01-03-14 Come la luce riprogramma i ritmi circadiani
metilando il DNA.